摘要摘自《癌症研究》2021 Jan 1; 81(1): 199–212.
横纹肌肉瘤 (RMS) 是最常见的小儿软组织肉瘤。包括手术和传统化疗和放疗在内的多模式治疗有助于提高总生存率。然而，复发或转移性疾病患者的 5 年生存率低于 30%。缺乏治疗进展的原因之一是关键信号节点的识别和靶向。 p21 活化激酶 (PAK) 是多个关键致瘤受体酪氨酸激酶 (RTK) 受体和致癌调节剂（包括 IGFR 和 RAS 信号传导）下游的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，这些激酶显着促进侵袭性恶性表型。在这里，我们报告了 RMS 细胞系和肿瘤表现出增强的 PAK4 表达水平和活性，这被参与 RMS 发育的生长因子进一步激活。在体外和体内多个 RMS 模型中 PAK4 的分子扰动导致 RMS 发展和进展的抑制。融合阳性和阴性 RMS 模型对两种 PAK4 小分子抑制剂 PF-3758309 和 KPT-9274 敏感，这两种抑制剂在几个原发和转移性体内模型中引起了显着的抗肿瘤和抗转移潜力，包括复发的 RMS PDX模型。 PAK4 靶向肿瘤的转录组学分析揭示了 RAS-GTPase，Hedgehog 和 Notch 通路的抑制，以及抗肿瘤免疫反应特征激活的证据。这种 PAK4 靶向基因特征对肉瘤患者具有预后意义。总体而言，我们的结果首次表明 PAK4 是治疗高风险 RMS 的一种新颖且可行的治疗靶点。
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