摘要摘自《NPJ精准肿瘤学》 2022; 6: 1.
横纹肌肉瘤 (RMS) 是一种侵袭性儿童肿瘤，其转移和复发的预后较差。大规模测序工作表明横纹肌肉瘤缺乏可精确靶向的驱动突变。然而，已知 IGF-2 信号在 RMS 中发生了严重改变。胰岛素受体 (IR) 以两种交替剪接的异构体 IR-A 和 IR-B 存在。 IGF-2 信号分子以高亲和力结合其先天 IGF-1 受体以及胰岛素受体变体 A (IR-A)。因此，IR-A 增强了通过经典 IGF-2 途径的有丝分裂和增殖信号传导。该研究表明，与主要表达 IR-B 同种型的对照组织相比，RMS 患者表达的 IR-A 水平增加。我们还发现 Hif-1α 在 RMS 肿瘤中显着增加，描绘了它们的缺氧表型。一致地，IR的选择性剪接适应产生更多的IR-A以响应缺氧应激。在检查该基因的前 mRNA 结构后，我们发现了一个潜在的缺氧反应元件，它也是 RNA 结合蛋白 CUG-BP1 (CELF1) 的结合位点。我们针对该结合位点设计了剪接转换寡核苷酸 (SSO)，以降低 RMS 细胞系中的 IR-A 水平，从而挽救 IR-B 表达水平。 SSO 治疗导致细胞增殖、迁移和血管生成显着减少。我们的数据显示了通过降低 IR-A 表达来阻止 IGF-2 通路如何减轻肿瘤生长的有希望的见解。很明显，横纹肌肉瘤使用 IR 选择性剪接作为另一种生存策略，可以作为治疗干预与已经建立的抗 IGF-1 受体疗法结合使用
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图片来源： Unpslash.com
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