摘自《国际放射生物学期刊》2021 Jun 4;1-15. doi: 10.1080/09553002.2021.1928786.
目的：在此我们描述了 FK228（罗米地辛）（一种 I 类组蛋白脱乙酰酶 HDAC 的抑制剂）在对抗和放射增敏胚胎（ERMS，融合阴性）和腺泡（ARMS，融合阳性）横纹肌肉瘤 (RMS) 方面的体外和体内活性.
方法：使用RH30（ARMS，融合阳性）和RD（ERMS，融合阴性）细胞系和人多能间充质基质细胞（HMSC）。进行了流式细胞术分析、RT-qPCR、蛋白质印迹和酶促测定。使用 x-6 MV 光子直线加速器进行辐照。在小鼠异种移植物中评估 FK228 (1.2 mg/kg) 体内活性，结合或不结合放射治疗 (2 Gy)。
结果：与 HMSC 相比，RMS 表达的 I 类 HDAC 水平较低。在体外，FK228 作为单一药剂，可逆地下调 I 类 HDAC 的表达和活性，并诱导氧化应激、DNA 损伤和伴随的与 PARP-1 介导的瞬时非凋亡细胞死亡相关的生长停滞。存活的细胞上调细胞周期蛋白 A、B、D1、p27、Myc 的表达并激活 PI3K/Akt/mTOR 和 MAPK 信号，已知这些不同程度地与肿瘤的化疗抗性有关。有趣的是，虽然在体外或体内均未检测到对 RD 细胞的放射增敏作用，但 FK228 通过在体外破坏抗氧化剂和 DSB 修复途径而显着使 RH30 细胞放射增敏。此外，当 FK228 与体内放疗联合时，显着减少了小鼠 RH30 异种移植物中的肿瘤质量。
结论：FK228 作为单一药物没有表现出抗肿瘤活性，而它与 放射治疗的组合导致融合阳性 RMS 细胞的放射增敏，因此代表了治疗最具侵袭性的 RMS 亚型的可能策略。
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