摘要摘自《肿瘤形成》2021 Jul 27. doi: 10.1016/j.neo.2021.07.001
横纹肌肉瘤（RMS）是最常见的小儿软组织肉瘤。 RMS 根据组织学特征进一步细分为几个亚组，其中胚胎 (ERMS) 和肺泡 RMS (ARMS) 是最常见的亚组。虽然大多数 ARMS 含有特定的融合蛋白 PAX3/7-FOXO1（融合阳性 RMS；FP-RMS），但 ERMS 在 RAS 途径中具有频繁突变，但与融合蛋白（融合阴性 RMS；FN-RMS）无关。尽管在过去的 20 年里一直在寻找更具体的治疗方法，但目前 RMS 的一线治疗方案仍然基于化疗、放疗和手术的组合。 RMS 的标准化疗包括以长春新碱、放线菌素 d 和环磷酰胺 (VAC) 为骨架的药物组合，该组合已超过 40 年没有改变。然而30% 的 RMS 患者复发，这些患者的生存率低于 20%，这种情况在过去的 20 年里没有改变。
在此期间，许多潜在的替代药物已经在体外测试用于 RMS 治疗，但到目前为止还没有取得真正的突破。人们普遍认为，失败率高的原因之一是缺乏准确概括人类肿瘤所有特征的临床前模型。特别是过去主要使用的基于细胞系的模型受到了质疑。它们并不代表在人类患者中发现的肿瘤队列的异质性，而且，在它们产生后的很长一段时间内，它们在体外经历了持续的适应和进化过程，这可能导致它们与起源的肿瘤细胞存在很大差异。然而，近年来个性化模型系统的发展，包括患者来源的异种移植物 (PDX) 和 2D 或 3D（类器官或球体）原代、患者来源细胞的短期体外培养，为这一发现奠定了基础未来更有效的药物。
我们最近为原代 RMS 细胞建立了一个药物分析平台。我们优化了从患者来源的异种移植物 (PDX) 或直接从人类患者肿瘤中分离的细胞的培养条件，允许细胞在保持其分子特征的同时连续繁殖。这些细胞可用于以高通量方式评估对大量药物的反应，因此该平台代表了向 RMS 患者提供更个性化治疗的一步。
在这里，我们将这个平台与来自同一患者的诊断和复发样本的培养物一起用于筛选一线化疗药物的小分子再敏化剂。在 204 种测试药物中，我们检测到 BCL-2 家族抑制剂 ABT-263（navitoclax）是复发 RMS 细胞对长春新碱、依托泊苷和多柔比星治疗的最有效的再敏化剂。我们使用不同的药理学和遗传学方法进一步验证了这一发现，并确定了 NOXA、MCL-1 和 BCL-XL 的网络作为化疗药物和 ABT-263 联合治疗期间细胞死亡的相关调节剂。最后，我们在体内 PDX 模型中测试了 ABT-263 和长春新碱的组合。
总体而言，我们的数据表明，尤其是 BCL-XL 和 MCL-1，与 RMS 的一线化疗联合使用是有前景的药物靶点。
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