本文摘自《自然通讯》2022; 13: 4297.
尽管多模式治疗方法取得了进展，但患有表达 PAX3-FOXO1 融合癌基因的肺泡横纹肌肉瘤 (ARMS) 患者的临床结果仍然令人沮丧。在这里，我们显示表达 PAX3-FOXO1 的 ARMS 细胞对药理性共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制敏感。 PAX3-FOXO1 在肌肉祖细胞中的表达不仅足以增加对 ATR 抑制的敏感性，而且表达 PAX3-FOXO1 的横纹肌肉瘤细胞也表现出对结构多样的 ATR 抑制剂的敏感性增加。从机制上讲，ATR 抑制会导致复制应激加剧、BRCA1 磷酸化降低和同源重组介导的 DNA 修复通路活性降低。因此，ATR 抑制剂治疗增加了 ARMS 细胞对体外 PARP1 抑制的敏感性，并且与 ATR 和 PARP1 抑制剂联合治疗诱导了原发性患者来源的 ARMS 异种移植物在体内的完全消退。最后，全基因组 CRISPR 激活筛选 (CRISPRa) 与 ATR 抑制剂抗性 ARMS 细胞的转录分析相结合，确定了 RAS-MAPK 通路及其目标，即 FOS 基因家族，作为 ATR 抑制抗性的诱导剂。我们的研究结果为即将在 ARMS 患者中进行的 ATR 抑制剂生物标志物驱动临床试验提供了依据。
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