本文摘自Sci Rep. 2024; 14: 18936.
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横纹肌肉瘤 (RMS) 是最常见的儿童软组织肉瘤。对于肺泡亚型 (ARMS)，PAX3::FOXO1 融合基因的存在和/或转移是预后不良的强烈预测因素。转移性 PAX3::FOXO1+ ARMS 通常最初对化疗有反应，但随后会复发并产生耐药性，大多数患者在诊断后 8 年后无法存活。过去 10 年中，没有针对患者的治愈性 II 期或 III 期临床试验 (ARST0921)。因此，转移性 ARMS 代表着一个尚未得到满足的临床需求。ARMS 中的化疗耐药性以前被归因于 PAX3::FOXO1 介导的细胞周期检查点适应，该适应由 HDAC3-SMARCA4-miR-27a-PAX3::FOXO1 回路介导，该回路可通过 HDAC3 抑制来破坏。在本研究中，我们研究了表观遗传调节剂恩替诺特（一种 I 类组蛋白去乙酰化酶 (HDAC1-3) 抑制剂）与 RMS 特异性化疗相结合在 RMS 患者来源异种移植 (PDX) 模型中的治疗效果。我们在三种 PAX3::FOXO1+ ARMS 小鼠模型中确定了复发特异性化疗与恩替诺特临床相关药物暴露之间的单一药物、附加或协同关系。这些临床前数据为恩替诺特的临床研究提供了进一步的理论基础，恩替诺特在儿科 I 期临床试验 (ADVL1513) 中已被证实具有良好的耐受性。
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